Cientistas da Weill Cornell Medicine identificaram um culpado surpreendente que pode contribuir para a demência: os radicais livres gerados numa região específica das células de suporte do cérebro conhecidas como astrócitos. Pesquisa, publicada em 4 de novembro A natureza é metabólicaFoi demonstrado que o bloqueio deste local específico reduz a inflamação e protege os neurônios. As descobertas apontam para uma nova estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer.
“Estou realmente entusiasmada com o potencial de tradução deste trabalho”, disse a Dra. Anna Orr, Nan e Stephen Swede Professora Associada de Pesquisa em Demência Frontotemporal no Fell Family Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute em Weill Cornell, que co-liderou o estudo. “Agora podemos direcionar processos específicos e ir atrás dos locais exatos relevantes para a doença”.
Mitocôndrias e como os radicais livres afetam o cérebro
A pesquisa se concentra nas mitocôndrias, estruturas celulares produtoras de energia que convertem alimentos em energia utilizável. No processo, as mitocôndrias liberam espécies reativas de oxigênio (ROS) – moléculas comumente conhecidas como radicais livres. Em níveis normais, as ERO ajudam a regular funções celulares essenciais, mas a produção excessiva ou mal programada pode danificar as células.
“Décadas de pesquisa implicam EROs mitocondriais em doenças neurodegenerativas”, disse o Dr. Adam Orr, professor assistente de pesquisa em neurociência no Feill Family Brain and Mind Research Institute de Weill Cornell, que co-liderou o trabalho.
Devido a esta conexão, os cientistas há muito examinam os antioxidantes como uma forma potencial de neutralizar as ERO e retardar a neurodegeneração. No entanto, estes ensaios clínicos falharam em grande parte. “A falta de sucesso pode estar relacionada à incapacidade dos antioxidantes de bloquear as ERO em sua fonte e fazê-lo seletivamente, sem alterar o metabolismo celular”, explicou o Dr. Adam Orr.
Uma nova maneira de impedir os radicais livres prejudiciais
Como pesquisador de pós-doutorado, o Dr. Orr desenvolveu uma plataforma de descoberta de medicamentos projetada para encontrar moléculas que suprimem especificamente ERO em locais mitocondriais distintos e preservam funções normais. Através desta abordagem, a equipe identificou um grupo de compostos chamados S3QELs (“sequelas”), que mostram potencial para bloquear a atividade prejudicial das EROs.
Os pesquisadores se concentraram no complexo III, um local mitocondrial conhecido por gerar EROs que podem vazar para o resto da célula, potencialmente causando danos. Para sua surpresa, o excesso de ERO não se originou dos neurônios, mas dos astrócitos – células não neuronais que fornecem suporte estrutural e metabólico aos neurônios.
“Quando adicionamos o S3QEL, encontramos uma proteção neuronal significativa, mas apenas na presença de astrócitos”, disse Daniel Barnett, estudante de pós-graduação no laboratório de Orr e principal autor do estudo. “Isso sugere que as ERO do complexo III causam pelo menos parte da patologia neuronal”.
Outras experiências mostraram que quando os astrócitos foram expostos a factores associados a doenças, tais como moléculas inflamatórias ou proteínas associadas à demência (incluindo beta-amilóide), a sua produção de ERO mitocondriais aumentou dramaticamente. O tratamento com S3QEL suprimiu grande parte deste aumento, enquanto o bloqueio de outras fontes de ERO não teve o mesmo efeito.
Burnett descobriu que as ERO oxidam certas proteínas imunológicas e metabólicas envolvidas em doenças neurológicas, alterando a atividade de milhares de genes ligados à inflamação e à demência.
“A precisão destes processos não foi apreciada antes, especialmente nas células cerebrais”, disse a Dra. Anna Orr. “Isso sugere um mecanismo muito refinado no qual gatilhos específicos induzem ERO de locais mitocondriais específicos a afetar alvos específicos”.
Resultados promissores em modelos animais
Quando a equipe administrou o composto S3QEL a camundongos para modelar a demência frontotemporal, eles observaram redução da ativação de astrócitos, níveis mais baixos de expressão gênica inflamatória e redução de mutações tau associadas à demência. Notavelmente, estes efeitos apareceram mesmo após o início do tratamento, após os sintomas já terem começado.
O tratamento prolongado melhorou a sobrevida, foi bem tolerado e não produziu efeitos colaterais significativos. A Dra. Anna Orr atribui isso à ação altamente direcionada do composto.
A equipe planeja continuar desenvolvendo compostos S3QEL em colaboração com o químico medicinal Dr. Subhash Sinha, professor pesquisador de neurociência no Brain and Mind Research Institute e membro do Appel Alzheimer’s Disease Research Institute em Weill Cornell.
Eles também pretendem investigar como os genes associados à doença afetam a produção de ERO e se certas variantes genéticas que aumentam ou diminuem o risco de demência podem fazê-lo alterando a atividade mitocondrial de ERO.
Mudando a forma como os cientistas pensam sobre os radicais livres
“O estudo realmente mudou a forma como pensamos sobre os radicais livres e abriu muitos novos caminhos de investigação”, disse o Dr. Adam Orr. O potencial destas descobertas para abrir novas abordagens de investigação sobre inflamação e neurodegeneração é destacado na revista.
