Uma equipe co-liderada pelo Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e pelo West China Hospital Sichuan University (WCHSU), em colaboração com parceiros do Reino Unido, relatou uma abordagem de nanotecnologia que reverte a doença de Alzheimer em modelos de camundongos. Em vez de usar nanopartículas como transportadores passivos, os pesquisadores desenvolveram nanopartículas bioativas que atuam como “drogas supramoleculares”. O tratamento se concentra na restauração da barreira hematoencefálica (BHE), o ponto de controle vascular que mantém o ambiente interno do cérebro. Ao reparar esta interface, os animais demonstraram reversão da patologia de Alzheimer.
O cérebro consome cerca de 20% da energia do corpo em adultos e até 60% em crianças. Essa energia vem através de uma rede vascular excepcionalmente densa, na qual cada neurônio é suprido por seus próprios capilares. Com cerca de um bilhão de capilares, o cérebro depende de uma vasculatura saudável para manter a função e prevenir doenças. Estas observações reforçam a forma como a saúde vascular está ligada a condições como a demência e a doença de Alzheimer, onde os danos no sistema vascular estão intimamente ligados.
Função de barreira hematoencefálica e remoção de proteínas residuais
A BBB é um escudo celular e fisiológico que separa o tecido cerebral da circulação sanguínea, ajudando a bloquear patógenos e toxinas. Os pesquisadores demonstraram que, ao agirem sobre um mecanismo específico, “proteínas residuais” prejudiciais produzidas no cérebro podem atravessar essa barreira e serem eliminadas na corrente sanguínea. Na doença de Alzheimer, a β-amilóide (Aβ) é a principal proteína residual e sua formação perturba a função neuronal.
A equipe trabalhou com modelos de camundongos projetados para superproduzir Aβ e desenvolver um declínio cognitivo acentuado que reflete as características da doença de Alzheimer. Os animais receberam três doses da droga supramolecular, seguidas de monitoramento regular. “Apenas 1 hora após a injeção observámos uma redução de 50-60% na quantidade de Aβ dentro do cérebro”, explicou o primeiro coautor do estudo, investigador do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan e estudante de doutoramento na University College London (UCL) Junyang Chen.
Os resultados terapêuticos foram notáveis. Os animais foram avaliados em diferentes estágios da doença, através de vários testes comportamentais e de memória realizados ao longo de vários meses. Num exemplo, um rato de 12 meses de idade (equivalente a um ser humano de 60 anos) foi tratado com nanopartículas e avaliado 6 meses depois. Aos 18 meses de idade (comparável a um ser humano de 90 anos), o seu comportamento corresponde ao de um rato saudável.
Restaurando a vasculatura para reiniciar a autolimpeza do cérebro
“O efeito de longo prazo vem da restauração da vasculatura do cérebro. Achamos que funciona como uma cascata: quando espécies tóxicas como o beta-amilóide (Aβ) se acumulam, a doença progride. Mas uma vez que a vasculatura é capaz de funcionar novamente, ela começa a limpar Aβ e outras moléculas prejudiciais, o que nos permite equilibrar todo o sistema que é capaz de nos manter em equilíbrio. Uma droga e parece ativar um mecanismo de feedback que restaura a via de depuração para níveis normais”, disse Giuseppe Battaglia, Professor pesquisador do ICREA no IBEC, investigador principal do Grupo de Biônica Molecular e líder do estudo.
Na doença de Alzheimer, há uma quebra fundamental no processo normal de depuração do cérebro para espécies tóxicas como a Aβ. Em condições normais, a proteína LRP1 atua como um guardião molecular. Ele reconhece Aβ, liga-se a ele por meio de ligantes e ajuda a transportá-lo através da BHE até a corrente sanguínea para remoção. O sistema está bem. Se o LRP1 se ligar com muita força ao Aβ, o transporte ficará congestionado e o próprio LRP1 será degradado nas células BBB, reduzindo o número de portadores disponíveis. Se a ligação for muito fraca, o sinal de transporte será insuficiente. Ambos os cenários levam à deposição de Aβ no cérebro.
Os medicamentos supramoleculares atuam como interruptores de reinicialização. Ao imitar os ligantes LRP1, eles se ligam ao Aβ, atravessam a BBB e desencadeiam a remoção de espécies tóxicas. À medida que este processo é retomado, a vasculatura retoma o seu papel natural de eliminação de resíduos e regressa à função normal.
Nanopartículas projetadas com precisão e regulação de receptores
Neste trabalho, as nanopartículas atuam como agentes terapêuticos por direito próprio. Construídos através de uma técnica de engenharia molecular ascendente, eles combinam uma forma rigorosamente controlada com um número específico de ligantes de superfície para criar uma plataforma multivalente com interações altamente específicas em receptores celulares. Ao implicar o tráfego do receptor para a membrana celular, eles fornecem uma nova maneira de modular a atividade do receptor. Esta precisão apoia a depuração eficiente de Aβ e ajuda a manter o equilíbrio do sistema vascular que protege a saúde do cérebro.
Este conceito terapêutico aponta para futuras estratégias clínicas que abordem a contribuição vascular para a doença de Alzheimer e visam melhorar os resultados dos pacientes. “Nosso estudo demonstrou eficácia significativa na obtenção rápida de depuração de Aβ, restaurando a função saudável da barreira hematoencefálica e levando a uma reversão interessante da patologia de Alzheimer”, concluiu Lorena Ruiz Perez, pesquisadora do Grupo de Biônica Molecular do Instituto de Bioengenharia e Professora Assistente de Bioengenharia. Universidade de Barcelona (UB).
O projeto reúne o Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC), o Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan, o Hospital West China Xiamen da Universidade de Sichuan, a University College London, o Laboratório Chave de Psicorradiologia e Neuromodulação de Xiamen, a Universidade de Barcelona, a Academia Chinesa de Ciências Médicas e a Instituição Catalã da ADICRU e ADICRU.
