Cientistas do Francis Crick Institute e da Vividion Therapeutics descobriram compostos químicos que podem impedir com precisão que o gene RAS, causador do câncer, se conecte a uma via-chave responsável pelo crescimento do tumor.
O tratamento potencial está agora avançando para seu primeiro ensaio clínico em humanos. Se for comprovado que é seguro e eficaz, poderá se tornar uma forma de tratar muitos tipos de câncer, reduzindo os danos às células saudáveis.
O gene RAS desempenha um papel central no controlo da forma como as células crescem e se dividem, mas mutações neste gene ocorrem em cerca de um em cada cinco cancros. Quando transformado, o RAS torna-se permanentemente ativado, enviando constantemente sinais que estimulam o crescimento e a multiplicação das células.
Dentro da célula, o RAS fica na membrana e atua como um sinal de iniciação em uma cadeia de processos de crescimento. Desligar completamente o RAS ou as enzimas que ele regula tem se mostrado difícil, pois essas mesmas vias são essenciais para o funcionamento normal das células. Uma das enzimas associadas ao RAS, chamada PI3K, também ajuda a regular o açúcar no sangue através da insulina. O bloqueio completo do PI3K pode causar efeitos colaterais como hiperglicemia.
Em seu estudo, publicado em 9 de outubro ciênciaA equipe combinou a triagem química com testes biológicos para identificar compostos que impedem a interação do RAS e do PI3K, deixando intacta a atividade celular normal.
Pesquisadores da Vividion Therapeutics identificaram um conjunto de pequenas moléculas que se fixam permanentemente à superfície do PI3K onde o RAS normalmente se liga. Usando um experimento desenvolvido pelos pesquisadores do Crick, eles confirmaram que esses compostos bloquearam com sucesso a interação RAS-PI3K, mas ainda permitiram que o PI3K desempenhasse outras funções, inclusive relacionadas à sinalização da insulina.
A equipe de Crick e seus colegas da Vividion testaram então um composto em camundongos com tumores pulmonares com mutação RAS. O tratamento impediu o crescimento do tumor e os pesquisadores não encontraram sinais de níveis elevados de açúcar no sangue.
Em seguida, eles tentaram combinar o novo composto com um ou dois medicamentos adicionais que tinham como alvo enzimas na mesma via. Juntos, os tratamentos produzem uma supressão tumoral mais forte e duradoura do que qualquer medicamento usado isoladamente.
Os cientistas testaram o composto em ratos que carregam mutações noutro gene ligado ao cancro, o HER2, que é frequentemente sobreativado no cancro da mama e se liga ao PI3K. O crescimento do tumor foi novamente inibido, embora o efeito não dependesse do RAS. Esta descoberta sugere que o novo composto poderia potencialmente ajudar a impedir o crescimento de uma ampla gama de cancros.
A droga entrou agora em um primeiro ensaio clínico em humanos para testar a segurança e os efeitos colaterais em pessoas com mutações RAS e HER2. O ensaio também avaliará se os tratamentos potenciais em combinação com outros medicamentos direcionados ao EAR são mais eficazes.
Julian Downward, principal líder do grupo no Laboratório de Biologia Oncogênica de Crick, disse: “Como o gene RAS sofre mutação em uma ampla gama de cânceres, há anos procuramos maneiras de interromper sua interação com as vias de crescimento celular, mas os efeitos colaterais atrasaram o desenvolvimento do tratamento.
“Nossos esforços colaborativos superaram esse desafio visando especificamente a interação PI3K e RAS, deixando o PI3K livre para se ligar a seus outros alvos. É emocionante ver o início desses ensaios clínicos, destacando o poder da compreensão da química e da biologia básica para obter algo com potencial para ajudar pessoas com câncer.”
“Esta descoberta é um grande exemplo de como novos métodos de descoberta podem abrir formas completamente novas de combater o cancro”, disse Matt Patricelli, PhD, diretor científico da Vividion. “Ao projetar moléculas que impedem a conexão do RAS e do PI3K, ao mesmo tempo em que permitem que os processos celulares saudáveis continuem, descobrimos uma maneira de bloquear seletivamente um sinal chave de crescimento do câncer. É incrivelmente gratificante ver esta ciência agora progredindo na clínica, onde tem o potencial de fazer uma diferença real para os pacientes.”
