Cientistas da Johns Hopkins Medicine identificaram um gene que parece desempenhar um papel importante na forma como o câncer de pâncreas se espalha. Em células cultivadas em laboratório, descobriu-se que o gene KLF5 (fator 5 semelhante a Krüppel) promove o crescimento e a invasão tumoral não alterando as sequências de DNA, mas remodelando a forma como o DNA é organizado e quimicamente modificado. Essas mudanças epigenéticas controlam se os genes são ativados ou desativados.
“As mudanças epigenéticas são subestimadas como um caminho importante para o desenvolvimento e crescimento de metástases de câncer”, disse Andrew Feinberg, MD, professor ilustre da Bloomberg na Escola de Medicina, Engenharia e Saúde Pública da Universidade Johns Hopkins.
Feinberg e seus colegas Reportado anteriormente em 2017 A forma mais comum de câncer de pâncreas apresenta extensas alterações epigenéticas no tumor primário. Estas alterações, em vez de novas mutações no ADN, impulsionam a capacidade do cancro de se espalhar por todo o corpo.
As últimas descobertas, publicadas na revista Molecular Cancer e apoiadas em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde, baseiam-se nesse trabalho anterior e apontam para novas possibilidades de tratamento.
A pesquisa CRISPR identifica os principais genes do câncer
Para identificar quais genes são mais importantes para o crescimento de células cancerígenas, a equipa de investigação utilizou CRISPR, uma tecnologia de edição genética que pode desligar selectivamente os genes. Ao silenciar sistematicamente os genes, os cientistas observaram quais tinham o maior efeito no abrandamento ou na interrupção do crescimento das células cancerígenas.
De todos os genes testados, o KLF5 se destaca. Teve o efeito mais forte na promoção do crescimento e proliferação de células cancerígenas metastáticas. Em amostras de pacientes, 10 dos 13 pacientes com câncer de pâncreas apresentaram níveis mais elevados de atividade KLF5 em pelo menos um tumor metastático do que no tumor original.
KLF5 regula o empacotamento do DNA e a atividade genética
Outras experiências confirmaram que o KLF5 afeta a forma como o DNA é compactado dentro da célula. Esta embalagem desempenha um papel importante na determinação de quais genes estão ativos e quais permanecem silenciosos.
Os pesquisadores descobriram que mesmo um pequeno aumento na atividade do KLF5 pode aumentar significativamente a capacidade das células cancerígenas de crescer e se espalhar. “Isto pode sugerir que, para desenvolver tratamentos para a metástase do cancro do pâncreas, pode não ser necessário desligar completamente o gene para obter um efeito positivo”, diz Feinberg. Ele também observou que vários medicamentos experimentais concebidos para atingir o KLF5 já estão em desenvolvimento.
Genes adicionais estão associados à propagação do câncer
O estudo também descobriu que o KLF5 regula outros genes, incluindo NCAPD2 e MTHFD1, mas apenas em células de câncer pancreático metastático, e não em células tumorais primárias cultivadas em laboratório. Esses genes são conhecidos como genes modificadores epigenéticos porque adicionam grupos químicos ao DNA e afetam a atividade genética, alterando sua estrutura.
A primeira autora Kenna Sherman, estudante de pós-graduação do Programa de Genética e Genômica Humana da Johns Hopkins, disse: “Estamos aumentando a evidência de que as metástases de câncer não são causadas por mutações adicionais no câncer primário, mas por mudanças epigenéticas adicionais, permitindo que o câncer se desenvolva e cresça”. “KLF5 parece ser um gene mestre que impulsiona tais mudanças e afeta vias genéticas conhecidas por controlar a invasão e a resistência ao tratamento”.
Equipe de financiamento e pesquisa
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (CA54358, R01HG010889, R01HG013409, T32GM148383), um acordo Celgene License Pathway e um presente dos amigos e familiares de Jasmine Lampadarios.
Contribuintes adicionais para o estudo incluem Masahiro Maeda, Weikiang Zhou, Jiaqi Cheng, Yuta Nihongaki, Adrian Idrizi, Raquel Trygvadottir, Oscar Camacho, Michael Koldowski, Barbara Slusher e Hongkai Ji da Johns Hopkins; Jingbo Shang e Andrey Levchenko da Universidade de Yale; e Jimin Min e Anirban Maitra da NYU Langone Health.
