Uma análise genética em larga escala de mais de 900 mil pessoas revelou que regiões específicas do DNA tornam-se cada vez mais instáveis ao longo do tempo. Estas regiões são constituídas por sequências muito curtas que se repetem continuamente, e a investigação mostra que tendem a ficar mais longas à medida que as pessoas envelhecem. Os investigadores também descobriram que diferenças genéticas herdadas comuns podem influenciar fortemente a rapidez com que esta proliferação ocorre, acelerando-a ou desacelerando-a quatro vezes. Em alguns casos, as repetições expandidas de ADN têm sido associadas a problemas de saúde graves, incluindo insuficiência renal e doença hepática.
As repetições expandidas de DNA são responsáveis por mais de 60 doenças hereditárias. Esta condição se desenvolve quando sequências genéticas repetitivas são alongadas além dos limites normais e interferem no funcionamento das células saudáveis. Os exemplos incluem doença de Huntington, distrofia miotônica e certos tipos de ELA.
Embora a maioria das pessoas carregue repetições de ADN que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não examinaram anteriormente até que ponto esta instabilidade é generalizada ou quais os genes que a controlam, utilizando grandes conjuntos de dados de biobancos. Este estudo mostra que a expansão repetida é muito mais comum do que se reconhecia anteriormente. Também identificou dezenas de genes envolvidos na regulação do processo, criando novas oportunidades para desenvolver tratamentos que possam retardar a progressão da doença.
Como os pesquisadores estudaram quase um milhão de genomas
A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento do genoma de 490.416 participantes do Biobank do Reino Unido e 414.830 participantes do programa de pesquisa All of Us. Para realizar a análise, eles desenvolveram novos métodos computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições do DNA usando dados de sequenciamento padrão.
Usando essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variáveis em todo o genoma humano. Eles rastrearam como o comprimento das repetições muda com a idade nas células sanguíneas e identificaram variantes genéticas herdadas que afetam a velocidade de expansão. Os pesquisadores exploraram conexões entre expansões repetidas e milhares de resultados de doenças para descobrir ligações até então desconhecidas com doenças humanas.
Descobertas básicas de instabilidade de repetição de DNA
A pesquisa mostrou que as repetições comuns de DNA nas células sanguíneas se expandem constantemente à medida que as pessoas envelhecem. Os investigadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas alteraram as taxas de recorrência, com uma diferença de até quatro vezes entre indivíduos com pontuações de risco genético mais altas e mais baixas.
Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparação do ADN não se comportaram de forma idêntica. A variação genética que ajudou a estabilizar algumas repetições tornou outras repetições mais instáveis. Os pesquisadores identificaram um distúrbio de expansão repetida recentemente reconhecido envolvendo o gene GLS. A expansão deste gene, que ocorre em cerca de 0,03% das pessoas, foi associada a um risco 14 vezes maior de doença renal grave e a um risco 3 vezes maior de doença hepática.
O que as descobertas significam para pesquisas futuras
Os resultados sugerem que a medição das expansões de repetições de ADN no sangue pode servir como um biomarcador útil para avaliar futuros tratamentos destinados a retardar o crescimento de repetições em doenças como a doença de Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo podem agora ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobancos para identificar repetições adicionais de DNA instáveis e risco de doença associado.
Os investigadores observam que serão necessários mais estudos mecanísticos para compreender por que os mesmos modificadores genéticos podem ter efeitos opostos em diferentes iterações. Estes esforços centrar-se-ão na forma como os processos de reparação do ADN diferem no tipo de célula e no contexto genético. A descoberta de doenças renais e hepáticas associadas às expansões repetidas do GLS também sugere que distúrbios adicionais de expansão repetida, anteriormente não reconhecidos, podem estar ocultos nos dados genéticos existentes.
Perspectiva de especialistas sobre resultados
“Descobrimos que a maioria das pessoas tem elementos repetitivos nos seus genomas que se expandem à medida que envelhecemos”, disse Margaux LA Huzoel, PhD, principal autora do estudo e professora assistente no Departamento de Genética Humana e Medicina Computacional da Escola de Medicina David Geffen da UCLA. “O forte controle genético desta expansão, com as repetições de alguns indivíduos se expandindo quatro vezes mais rápido do que outros, sugere oportunidades para intervenção terapêutica. Esses modificadores genéticos que ocorrem naturalmente nos mostram quais vias moleculares podem ser direcionadas para retardar a expansão das repetições da doença”.
Margaux LA Huzoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broadham and Women’s Hospital/Harvard Medical School) School), Simone Rubinacci (Brigham e Women’s Hospital/Harvard Medical School e Institute for Molecular Medicine Finland), Pier Francesco Palamara (Oxford University), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Harvard Medical School)
O MLAH foi apoiado pela US NIH Fellowship F32 HL160061; REH e SAM pelo US NIH concedem R01 HG006855; DT pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA; NK pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA e bolsa F31 DE034283; REM pela concessão K25 HL150334 do NIH dos EUA; SR por um pós-doutorado da Swiss National Science Foundation. Bolsa de Mobilidade; PFP pela ERC Starting Grant no. 850869; e P.-RL pelo US NIH concede R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 e um Burroughs Wellcome Fund Career Award. Todos os nossos programas de pesquisa são apoiados pelo NIH. Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
